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    公开号:WO1988000828A1
    申请号:PCT/EP1987/000417
    申请日:1987-07-30
    公开日:1988-02-11
    发明作者:Bernd Komp；Joachim Kresken；Dolf Stockhausen
    申请人:Chemische Fabrik Stockhausen Gmbh；
    IPC主号:A61K31-00
    专利说明:
    [0001] Antivirusmittel
    [0002] B E S C H R E I B U N G
    [0003] Die Erfindung betrifft ein antivirales Mittel, insbe¬ sondere zur Bekämpfung von umhüllten Viren, wie 11er- pes-Viren, mit einem Gehalt an Sulfonamidderivaten der 4 ,4'-Diaminostilbensulfosäure-2,2 ' und/oder der 4:, 4-Diaminodiphenylethandisulfosäure-2 , 2' , die Verwen¬ dung dieser Derivate zur Bekämpfung und Verhütung von Viruserkrankungen, insbesondere von durch eine Umhül¬ lung aufweisende Viren wie Herpes-Viren hervorgeru¬ fene Erkrankungen sowie die Verwendung dieser Deriva¬ te zur Herstellung eines antiviralen Mittels.
    [0004] Solche Sulfonamidderivate der allgemeinen Formel
    [0005]
    [0006] o s/oz
    [0007]
    [0008] worin X für die Gruppe -CH=CH- oder - CH2-CH2-, Z für Chlor oder Brom, M für ein nichttoxisches Kation, bevorzugt Alkali oder Ammonium stehen und R-j und R2, die gleich oder ungleich sind, Wasserstoff oder
    [0009] EHSATZS ATT ISÄ/__P den 3, -Dihalogenbenzolsulfonyl-Rest bedeuten, sind bereits in der DE-PS 24 33 723 beschrieben.
    [0010] Diese Produkte absorbieren St ahlung (insbesondere UV-Strahlung), wirken eiweißkoagulierend und werden als Wirkkomponente in Hautschutzmitteln eingesetzt.
    [0011] Diese Sulfonamidderivate, die sich von der , 4 ' -Di- aminostilbendisulfosäure-2, 2' und ihrem an der Stil¬ bendoppelbindung hydrierten Analogon, der 4,4'-Di- aminodiphenylethandisulfosäure-2,2' ableiten, werden hergestellt, indem man die Ausgangsprodukte, 4,4'-Di- aminostilbendisulfosäure-2 , 2' oder 4, 4'-Diaminodi- phenylethandisulf osäure-2 , 2 ' in Form ihrer Salze ode ihrer N, N'-monosubstituier ten Derivate in wässriger Lösung entweder mit 1 -Chlorsulfonyl-4-acetaminobenzo 1 oder mit 1-Chlorsulfonyl-4-Carbethoxyäminobenzol bzw. de N-substituierte n Derivaten dieser beiden Verbin¬ dungen kondensiert, anschließend die endständige primäre oder sekundäre Aminogruppe durch Hydrolyse freisetzt und diese Ve rseifungsprodukte abschließend mit 1 -Chlorsulf o ny 1-3, 4-Dihalogenbenzol, bevorzugt 3 ,4-Dichlorbenzolsulfochlorid umsetzt. Zur Umsetzung werden bevorzugt die wasserlöslichen Salze der Aus- g angsprodukte, insbesondere die Calciumsalze oder Natriumsalze eingesetzt. Die Endprodukte, in denen M für ein nicht toxisches Kation, bevorzugt Alkali wie Natrium oder Ammonium steh ,. werden , sofern erforder¬ lich, aus den löslichen Salzen mit anderen Kationen (z.B. den Calciumsalzen) durch Umsetzung mit Natrium- carbonat, -bicarbonat oder Ammoniumoxalat gewonnen.
    [0012] Es hat sich nun überraschenderweise gezeigt, daß die vorstehend beschriebenen Sulfonamidderivate eine hohe
    [0013] ERSÄTZEL-AU ISÄ/EP virucide und antivirale Wirkung, insbesondere gegen¬ über mit einer Umhüllung versehenen Viren entfalten, ohne dabei zeilschädigende Nebenwirkungen zu entwicke¬ ln.
    [0014] Ein typisches Beispiel solcher "umhüllter" Viren sind Herpes-Viren, insbesondere Herpes simplex, aber auch das Varicella-Zoster-Virus.
    [0015] Durch Herpes simplex-Viren erzeugte Erkrankungen wie Herpes labialis und Herpes genitalis können mit den heute verfügbaren Therapiemethoden nur sehr unbefrie¬ digend behandelt werden (Wassilew, Sawko W., Möglich¬ keiten und Grenzen der Chemotherapie bei Erkrankungen durch das Herpes-simplex- und das Varicella-Zoster-Vi¬ rus, Der Hautarzt, 3_4. 1 bis 5, (1983) ; Wassilew, Sawko W. , Virustatika in der Dermatologie, Der Haut¬ arzt, 3_7, 259-262 (1986); Ring, J.,' Fröhlich , H.H., Wirkstoffe in der dermatologischen Therapie, 140 bis 143, Springer Verlag (1985)).
    [0016] Die meisten der bisher eingesetzten Produkte erweisen sich in klinischen Studien entweder als unwirksam oder aber sind mit unakzeptablen Nebenwirkungen ver¬ bunden. Hierzu zählen in erster Linie toxische Ein¬ flüsse auf die vom Virus befallene Wirtszelle, aber auch z.B. die Auslösung von Allergien (siehe Wassi¬ lew, Sawko a.a.O. ).
    [0017] Aufgabe der Erfindung ist also die Bereitstellung eines wirksamen Antivirus-Mittels, das insbesondere zur Bekämpfung und Verhütung von durch umhüllte Viren, wie Herpes-simple -Viren der Typen 1 und 2 hervorgerufene Erkrankungen geeignet ist, und das keine oder möglichst geringe Nebenwirkungen hat.
    [0018] Diese Aufgabe wird durch ein Mittel gelöst, welches die eingangs genannten Sulfonamidderivate als Wirk¬ stoffe enthält. Anders ausgedrückt besteht die Lösung der Aufgabe in der Verwendung der vorstehend genann¬ ten speziellen Sulfonamidαerivate zur Virusbekämp¬ fung, insbesondere von umhüllten Viren, wie Herpes- Viren, sowie in der Verwendung dieser wirksamen Ver¬ bindungen zur Herstellung eines geeigneten Antivi¬ rus-Mittels.
    [0019] Die erfindungsgemäß verwendeten Produkte kommen in einer pharmazeutischen Zubereitung in 0,1 bis 20 5έiger Konzentration (Gew.-έ), gegebenen alls zusam¬ men mit pharmazeutisch akzeptablen Trägern, Verdün¬ nungsmitteln und/oder Hilfsstoffen zur Anwendung. Bei den Träger- bzw. Hilfsstoffen handelt es sich um übliche aus der Galenik bekannte Stoffe, als Träger bzw. Verdünnungsmittel können Wasser, niedere ein- und mehrwertige Alkohole wie Glycerin sowie Paraffin- öl oder Vaseline eingesetzt werden. Die erfindungsge¬ mäßen Produkte können somit in allen üblichen pharma¬ zeutischen Darreichungsformen angewendet werden. Die topische Anwendung, z.B als Creme, Salbe, Paste, Gel, oder Lösung, ist bevorzugt.
    [0020] Die genannten Sulfonamidderivate können aber nicht nur zur Therapie, sondern auch in Kosmetikartikeln, wie z.B. Lippenstift, Intimhygieneprodukten, oder speziellen Hautschutzprodukten, zur Infektionspro¬ phylaxe und Vorbeugung gegen weitere Ausbreitung von Viren eingesetzt werden. Auch können sie als Zusätze in Hautreinigungsmitteln, wie Seifen, oder in Kombi- nation mit Desinfektionsmitteln angewendet werden.
    [0021] An einschichtigen Zellkulturen von Nierenzellen (Af¬ fe), die mit Herpes-simplex-Viren beimpft worden sind, zeigen die erfindungsgemäßen Verbindungen in Testkonzentrationen von 25 bis 100 μg/ml eine bis zu 99,999 9-ige Hemmung des Virus-Titers. Ein toxischer Einfluß auf die Wirtszelle tritt erst ab einer Konzen¬ tration von etwa 250 μg/ml auf.
    [0022] Im Gegensatz zu den erfindungsgemäß verwendeten Pro¬ dukten zeigen die meisten der bisher bekannten anti- viralen Mittel entweder eine unzureichende Hemmwir¬ kung oder aber bei ausreichender Wirkung schon eine deutlich toxische Wirkung auf die Wirtszelle, gemes¬ sen an deren Proteinsyntheseleistung.
    [0023] Besonders vorteilhaft erweist sich bei den erfindungs¬ gemäß verwendeten Produkten, daß sie auch eine extra¬ zelluläre virucide Wirkung haben, wodurch auch ein desinfizierender und - wie bereits weiter oben erwähnt - Einsatz in der Prophylaxe möglich ist.
    [0024] Die extrazelluläre virucide Wirkung kommt über eine elektronenmikroskopisch nachvollziehbare Schädigung der Hülle der Viren zustande, wodurch diese ihre Infektiosität verlieren.
    [0025] Zur quantitativen Erfassung der viruciden Wirkung werden die Herpes-simplex-Viren zunächst mit den erfindungsgemäßen Verbindungen inkubiert. Im Anschluß daran wird die Restinfektiosität auf die Wirtszellen bestimmt. Sowohl die antivirale als auch die virucide Wirksam¬ keit der erfindungsgemäß verwendeten Produkte führen , bestimmt nach der Endpunkttitrationstechnik, zu einer Verringerung des ursprünglich vorhandenen Virustiters durch die wirksame Verbindung um bis zu 99,999 % für Herpes-simplex-Viren.
    [0026] Die Wirksamkeit der erfindungsgemäß verwendeten Pro¬ dukte erweist sich auch in einem in-vivo-Modell an weißen Mäusen. Hierbei werden die Tiere entweder vor oder nach einer mit Herpes-simplex-Viren durchgeführ¬ ten Infizierung des Rückens mit den zu prüfenden Verbindungen, die z.B. in einer Lösung oder Creme vorliegen, behandelt.
    [0027] Experimentelle Untersuchungen
    [0028] A. Herstellung der Wirkstoffe
    [0029] 185 g (0,5 Mol) 4,4' -Diaminostilbendisulfσsäure-2,2' werden in 1100 ml Wasser eingetragen, auf 60-65°C erwärmt und mit etwa 84,5 g (0,95 Mol) 45.iger Natron¬ lauge neutralisiert, so daß der pH-Wert der Lösung nicht über 6,5 angehoben wird. Sobald eine klare Lösung entstanden ist, werden unter Rühren 246 g (1,05 Mol) pulverförmiges p-Acetaminobenzolsulfochlo- rid über einen Zeitraum von zwei Stunden derart einge¬ tragen, daß bei einer Temperatur von 60-65°C der pH-Wert der Lösung durch gleichzeitige Zudosierung von ca. 510 g 9έiger Natronlauge (1 ,1 Mol) in einem Bereich von 5,5 bis 6,5 gehalten werden kann. Hierbei kann es zu einer teilweisen Ausfällung des Kondensa¬ tionsproduktes kommen. Zur Verseifung der Acetylgrup- pe werden anschließend ca. 240 g 45%iger Natronlauge (2,7 Mol) zugefügt, und das Reaktionsgemisch wird zwei Stunden unter Rückfluß gekocht. Hierbei soll ein pH-Wert über 11 eingehalten werden.
    [0030] Zur Reinigung wird das Reaktionsprodukt mit 200 g 30 %iger Salzsäure (1,6 Mol) ausgefällt. Hierzu wird zunächst mit einem Teil der Salzsäuremenge auf einen pH-Wert um 9 eingestellt und die Lösung heiß fil¬ triert. Das nunmehr blanke Filtrat wird dann bei 80 - 85°C mit der restlichen Salzsäure versetzt, wobei der pH-Wert nicht unter 6 fallen sollte. Nach dem Abküh¬ len auf 30 - 40°C wird das ausgefällte Produkt abge- nutscht, gründlich gewaschen und scharf abgesaugt. Das noch feuchte, körnige, gelbliche Produkt kann entweder getrocknet .oder direkt weiterverarbeitet werden.
    [0031] Das Produkt fällt mit fast quantitativer Ausbeute in großer Reinheit an. Die Identität wird durch IR-Spek- troskopie, N- und S-Bestimmung in Verbindung mit dem Alkalititrationsäquivalent sowie dünnschichtchrotnato- graphisch festgestellt.
    [0032] 0,5 Mol (362 g bezogen auf Trockensubstanz) der oben beschriebenen Zwischenstufe werden in 2615 ml Wasser unter gleichzeitigem Erwärmen eingetragen. Beim Er¬ reichen einer Temperatur von 90-95°C werden 66,8 g 455-iger Natronlauge (0,75 Mol) zugefügt, wobei darauf zu achten ist, daß ein pH-Wert von 8,3 bis 8,4 ein¬ gehalten wird und sich eine Temperatur von 62 bis 65°C einstellt. Es liegt nunmehr eine klare Lösung vor, in die 306,5 g (1 ,25 Mol) 3 , 4-Dichlorbenzolsulfo- chlorid gleichmäßig unter Einhaltung einer Reaktions¬ temperatur von 62 - 65°C bis zu einem pH-Wert von 5,5 zugegeben werden, wobei der pH-Wert der Lösung durch Zudosierung 9 έiger Natronlauge genau kontrolliert wird. Danach wird der pH-Wert mit Natronlauge auf 8,0 angehoben und durch gleichzeitige Dosierung von wei¬ teren 122,5 g (0,5 Mol) 3 , 4-Dichlorbenzolsulfochlorid und 9 %iger Natronlauge auf diesem pH-Wert gehalten. Insgesamt werden ca. 711 g 9%iger Natronlauge ver¬ braucht. Die Eintragungszeit des Sulfochlorids be¬ trägt etwa 2 Stunden. Nach Beendigung der Kondensa¬ tion wird noch 1/2 Stunde bei 60-65CC nachgerührt, bis der pH-Wert konstant bei 6,2 bis 6,4 bleibt.
    [0033] Zur Reinigung wird das Kondensationsprodukt durch Ansäuern -nit 357 g 305έiger Salzsäure (2,94 Mol) bei 90 - 95°C unter kräftigem Rühren ausgefällt. Der pH-Wert der überstehenden Lösung liegt unter 1. Das ausgefallene Sulfonamid wird zur weiteren Reinigung abgesaugt und wieder in 2980 ml Wasser unter- Neutra¬ lisation mit etwa 180 g 9%iger Natronlauge gelöst, wobei sich ein pH-Wert von 6 - 6,5 einstellt.
    [0034] Um wasserunlösliche Nebenprodukte abzutrennen, wird die Lösung viermal mit je 125 ml Trichlorethylen extrahiert, wobei zum Schluß durch Vakuumdestillation bei 98 -99°C oder Destillation bei Normaldruck und 110°C Restgehalte an Trichlorethylen entfernt werden. Man erhält eine sirupose, gallertartige, bernsteinfar¬ bene, klare Flüssigkeit mit einem Gehalt von 12 bis 15 % Wirkstoff, die entweder als solche verwendet oder durch eine geeignete Trocknungmethode, wie z.B. im Trockenschrank, durch Sprühtrocknung oder Gefrier¬ trocknung, in einen pulverförmigen Feststoff überge¬ führt werden kann. Die Identifizierung des Reaktions¬ produktes erfolgt dünnschichtchromatographisch. B. In Vitro-Versuche
    [0035] Bestimmung der antiviralen und viruciden Wirkung
    [0036] Material und Methoden
    [0037] Für' die nachfolgenden Untersuchungen wurden Lösungen der vorstehend beschriebenen Wirkstoffe in Wasser oder in DMSO/Wasser-Mischungen hergestellt und diese mit Nährmedium oder isotonischem Phosphatpuffer auf 4 verschiedene Testkonzentrationen (100, 75, 50 und 25 μg/ml) verdünnt.
    [0038] a) Antivirale Wirksamkeit
    [0039] Ausgehend von einer Suspension von Herpes-simplex-Vi¬ ren (Typ 1 oder 2) in Nährmedium ( TCO ~ Q
    1 : 106) wurden sieben, jeweils um den Faktor 10 verdünnte Lösungen hergestellt [ TCO~ Q / - 1 : 105- 10-1). Mit je¬ weils 0,1 ml dieser Verdünnungen wurden auf Microti¬ terplatten Monoschichten von VERO-Zellen infiziert und 90 Minuten bei 37 °C bebrütet. Anschließend wur¬ den jeweils 0,1 ml der 4 Konzentrationen der Testver¬ bindungen zu den verschiedenen Viruskonzentrationen hinzugegeben.
    [0040] Die Platten wurden in einem Feuchtinkubator bei 37 °C 5 Tage bebrütet. Eine Cytotoxizitäts-, Zeil- und Viruskontrolle wurden für jedes Konzentrationsverhält¬ nis parallel durchgeführt. Der cytopathogene Effekt auf die Monoschichten wurde täglich beobachtet. b) Virucide Wirksamkeit
    [0041] Gleiche Volumina der vier Konzentrationen an den zu prüfenden Verbindungen wurden mit einer Suspension von Herpes-simplex-Viren (Typ 1 oder 2, TCD50/111I: 105-) 1 Stunde bei 37°C inkubiert. Danach wurden von d n- 4 Ausgangssupensionen 7 jeweils um den Faktor 10 verdünnte Lösungen hergestellt. Jeweils 0,2 ml dieser Lösungen wurden dann zur Bestimmung des noch vorhan¬ denen Virustiters in mit Monoschichten von VERO-Zel- len beschickte Microtiterplatten gegeben. Die Platten wurden in einem Feuchtinkubator 5 Tage bei 37 C° bebrütet. Ferner wurde ein Blindversuch (ohne Testver¬ bindung) durchgeführt. Der cytopathogene Effekt wurde täglich beobachtet.
    [0042] Versuchsergebnisse:
    [0043] Die antivirale und virucide Wirkung der untersuchten Verbindungen werden ausgedrückt als Reduktionsfaktor, um den der anfängliche Virustiter verringert worden ist.
    [0044] In der folgenden Tabelle 1 sind bei gleichen Wirk¬ stoff onzentrationen antivirale und virucide Wirkung auf Herpes-simplex-Viren Typ 1 oder 2 gegenüberge¬ stellt. Tabelle 1 : Ergebnisse der in vitro-Tests
    [0045] Substanz/ antivirale Wirkung virucide Wirkung Konzentration (ausgedrückt als (ausgedrückt als Reduktionsfaktor ) Reduktionsfaktor )
    [0046] Wirkstoff gemäß
    [0047] Erfindung 100 μg/ml 104 - 105 104 - 105 dto. 75 μg/ml 103 - 104 103 - 104 dto. 50 μg/ml 102 - 103 102 - 103 dto. 25 μg/ml 10 - 102 10 - 102
    [0048] Die angegebenen Intervalle ergeben sich aufgrund unterschiedlicher Probenaufbereitung und den damit verbundenen Abweichungen in der Löslichkeit.
    [0049] Die Substanzen bewirken in den getesteten Konzentra¬ tionen keine morphologischen Veränderungen der Zel¬ len.
    [0050] C) In vivo-Untersuchungen
    [0051] Material und Methoden
    [0052] Mäuse vom Typ Mus Musculus Mutand Gentyp HR/HR (Alter 3 Wochen) wurden in Gruppen zu je 8 - 12 Tieren einge¬ teilt und mit je 100 μL einer Suspension von Herpes- -simplex-Viren Typ 1 oder 2 (106 TCDso/ml) infi¬ ziert .
    [0053] Die Behandlung der Tiere erfolgte nach verschiedenen Schemata: Behandlungsschema a: Behandlung 48, 24 und 1,5 Stun¬ den vor der Infektion.
    [0054] Behandlungsschema b: Behandlung 1,5 Stunden nach der
    [0055] Infektion und dann 2 x täglich über 10 Tage.
    [0056] Die Versuchsergebnisse sind in der folgenden Tabelle zusammengefaßt:
    [0057] Tabelle 2: Ergebnisse der in vivo-Versuche
    [0058] Substanz/ Vehikel Behandlungs- Klinische Konzentration Schema Ergebnisse
    [0059] { % Versuchstiere mit normalen Her- pes-LasJonen*)
    [0060] Wirkstoff gemäß
    [0061] Erfindung 2 % DMSO/Wasser (30:70) a 0 dto. 2 % dto. b 75 dto. 5 % dto. a 5 dto. 5 % dto. b 80 dto. 1 % Wasser a 0 dto. 10 % O/W-Creme a 16 dto. 10 % dto. b 88
    [0062] Kontrolle ohne Wirk¬ stoff — DMSO/Wasser a 100 (30:70) dto. _ dto. b 100 * Innerhalb von 3 bis 4 Tagen nach der Infektion treten kleine weiße Knötchen auf, die sich nach weiteren 6 bis 7 Tagen zu charakteristischen Herpes-Läsionen entwickeln.
    权利要求:
    Claimsϊ <4P A T E N T A N S P R Ü C H E
    1 . Verwendung von Sulfonamidderivaten der allgemeinen Formel :
    worin X für die Gruppe -CH=CH- oder -CH2-CH2-, Z für Chlor oder Brom, Me für ein nichttoxisches Kation, bevorzugt Alkali oder Ammonium stehen und R-j und R2 gleich oder ungleich sind, Wasserstoff oder den 3 , 4-Dihalogenbenzolsulfonylrest, bevorzugt den 3,4-Di- chlorbenzolsulfonylrest bedeuten, zur Behandlung und Vorbeugung von durch Viren, insbesondere von umhüll¬ ten Viren wie z.B. Herpes simplex, erzeugte Erkrankun¬ gen.
    2. Verwendung von Produkten, erhältlich durch Um¬ setzung von Salzen der 4,4'-Diaminostilbendisulfo- säure-2,2', Salzen der 4, '-Diaminodiphenyläthandisul- fosäure-2,2' oder den N,N'-substituierten Derivaten dieser Disulfosäuren entweder mit 1-Chlorsulfony1-4- -aceta inobenzol oder 1-Chlorsulfony1-4-Carbethoxi- aminobenzol oder deren N-substituierten Derivaten anschließende Hydrolyse zur endständigen primären oder sekundären Aminogruppe und abschließende Umset¬ zung mit 1-Chlorsulfonyl-3,4-Dihalogenbenzol zur Prophylaxe und Therapie von Viruserkrankungen, insbesondere Erkrankungen, die von durch umhüllte Viren wie z.B. Herpes simplex erzeugt werden.
    3. Antivirusmittel, insbesondere zur Prophylaxe und Therapie von durch umhüllte Viren wie z.B. Herpes simplex hervorgerufene Erkrankungen, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Sulfonamidderivaten der allge¬ meinen. Formel
    worin X, Me, R*| , R2 und Z die in Anspruch 1 gegebene Bedeutung haben, gegebenenfalls zusammen mit pharma¬ zeutisch unbedenklichen Trägern und/oder Hilfsstof¬ fen.
    4. Mittel nach Anspruch 3, gekennzeichnet durch einen Gehalt an Wirkstoff von 0,1 bis 20 Gew.-56.
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    1988-02-11| AL| Designated countries for regional patents|Kind code of ref document: A1 Designated state(s): AT BE CH DE FR GB LU NL SE |
    1989-01-27| WWE| Wipo information: entry into national phase|Ref document number: 1987905203 Country of ref document: EP |
    1989-05-17| WWP| Wipo information: published in national office|Ref document number: 1987905203 Country of ref document: EP |
    1991-01-09| WWG| Wipo information: grant in national office|Ref document number: 1987905203 Country of ref document: EP |
    优先权:
    申请号 | 申请日 | 专利标题
    DEP3626309.5||1986-08-02||
    DE19863626309|DE3626309A1|1986-08-02|1986-08-02|Antivirusmittel|MC87EP8700417D| MC1930A1|1986-08-02|1987-07-30|Produit antiviral|
    AT87905203T| AT59778T|1986-08-02|1987-07-30|Verwendung von sulfonamidderivaten zur herstellung eines antivirusmittels.|
    DE8787905203A| DE3767308D1|1986-08-02|1987-07-30|Verwendung von sulfonamidderivaten zur herstellung eines antivirusmittels.|
    DK178188A| DK178188A|1986-08-02|1988-03-30|Antivirusmiddel|
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